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体外诊断 检验医学展望:未来十年将带来什么

发布时间:2014-10-15作者:器械科

无论以哪种标准来说,21世纪的第一个十年对检验医学来说都处在变革之中。基因学(PGx)、床旁照护检测(POCT)、实验室自动化、精益化已不仅仅是流行语,而成为主流现实。很多有利的证据证实了生物标志物受到很多人的重视,但有一些不受青睐。还有一些证实了其在临床实践中的重要作用。检验医学以标准化研究为中心以提高实验分析性能,以报告实验室相关研究的方法为中心。

任何时期的变化都存在争议。重症患者葡萄糖水平的严密性?前列腺特异抗原(PSA)的筛查临界值?患者接受华法林治疗时,CYP2C9与VKORC1基因亚型的作用?这些都将继续研究下去。

远望接下来的十年,检验医学将如何变化?生物标志物是否成为老年痴呆症的常规实验室检测?POCT将使更多的检测退出中心实验室吗?维生素D检测将消失吗?未来十年中,将会解决很多问题,话说回来也可能无法解决。“预言很难,尤其是对未来的预言”。

作为21世纪的第二个十年,许多检验医学专家正仔细思考未来的发展。

基因及更多

可以说,人类基因组的绘制对十年间科学活动产生了重大影响,比计划提前两年完成,于2003年纪念James Watson和Francis Crick的第一份关于DNA结构报告发布50周年。这个里程碑事件的发展奠定了分子诊断学扩展的基础,十年前人们也许无法想到。通过指血获得整个人类基因组,因此基因序列已不再神秘,可帮助分子检测不断走向成熟。

然而,基因组学领域存在很多不切实际的可能性。20世纪90年代中期,包括Grody实验室在内进行全国性的囊包性纤维症携带者筛查。在全国范围内进行分子检测是可以的,通过遗传顾问、影像资料、宣传册等,我们可将信息传递给大量患者。但是令Grody实验室失望的是,由于各种因素,包括道德、成本、物流和技术方面的挑战,分子筛查检测并未实施。

同时,十年间出现了一种新兴主题:直接面向消费者(DTC)基因检测,Grody的研发极为谨慎。由于某种原因,与钠相比,有些人认为DNA是分析物的另一种类型。我们并不知道这种想法的来源,因为DNA是最复杂的分析物。我们认为临床实验室应将DNA视为最为重要、复杂的分析物。

分子诊断技术的积极发展具有一定的优势,包括高通量芯片、新一代排序、基因组相关群体研究(GWAS)。直到这个十年,我们仍无法想象出这些事物的临床应用——这些看起来都是多余的。但现在,令我们惊讶的是这是一种非常复杂的技术。例如,Grody遗传学门诊针对发育迟缓、自闭症和非特异性畸形,要求每周将一些阵列与基因组杂交研究相比较。

展望未来,Grody认为这些先进技术将走出三级治疗实验室,由UCLA进入社区医院。环境变化的监测也即将来临,尤其是DTC检测。Grody同时推测GWAS未实现的潜能将聚焦于蛋白质组学和交互基因网络。

检验医学展望——未来十年将带来什么

生物标志物的研究

在第一个十年的末期,蛋白质组学研究X生物标志物和Y条件间的关联,这个话题成为科学文献和大众媒体的关注点。但重要的是,这些潜在的生物标志物并未确认大量或不同群体间复制、或实验室间复制的重要障碍。这些研究令人有些失望,但很多专家却有其他的看法。很多人认为在准备过程中存在失误,但在某种程度上来说他们已忘记历史。在临床应用中获得生物标志物需要相当长的一段时间,大约5-10年。我们期望从蛋白质组学中获得更多,希望在床边能够发生切实的变化。虽然存在很多挑战,但我们仍看好生物标志物的发展,尤其是其在过去十年所带来的技术革新。串联质谱分析和复合蛋白质组学实验已引入两种重要先进技术。质谱分析设备由计算机控制,非常稳定,现在已成为常规实验室设备,在临床化学检测中可使用复合实验,可蛋白质组学检测中可在同一时间、在一个反应容器中将反应进行分离。

我们相信不断更新的管理规范是蛋白质组学生物标志物潜力全部实现的要素。随着新模式不断出现,如复合蛋白质免疫测定,管理者已经不清楚如何评估这些新事物,用什么标准来管理这些新事物,因为这些事物在以前的实验中并未出现过。说明这些问题将鼓励制造商进行FDA认证,最终加速生物标志物的成熟。

第二个十年间,知识产权问题将更为严重。可用的基因或蛋白质组学检测可立即获得专利,但是阻止研究者进行识别分析问题和寻找解决方法的研究。如果你任职于某家公司,公司具有实验的所有权因此只有他才能修改或进行实验,这种做法不仅不能加速发展进程反而将使其减缓。但是另一方面,研究者熟知这些优势,包括实验室早期对分子进行的研究,AACC蛋白质组学协会曾提出这个观点。如果真是这样,那么实验室工作人员将告诉你,蛋白质很不稳定,在未分解状态下无论是患者还是实验室都无法获得,因此你不能干扰检测,这最终将加速进程。

个体化医疗

21世纪初PGx发展迅速,尤其是在肿瘤学领域。我们已经不仅仅进行研究应用,在某种程度上遗传药理学已应用于某些特定领域。20世纪90年代晚期,FDA批准赫赛汀及相伴诊断免疫组织化学HER2/神经膜肿瘤蛋白检测以选择进行药物治疗的患者。随后,2000年FDA批准HER2/神经膜肿瘤蛋白检测可用于乳腺癌转移患者的赫赛汀疗效监控。近期,FDA批准荧光原位杂交(FISH)技术可用于HER2-表达乳腺癌的基因扩增和药物辅助治疗中。与其他药物相关的检测,包括识别高风险期对伊立替康存在不良反应的结肠直肠癌患者的UGT1A1分子实验,包括带有抗-表皮生长因子受体(EGFR)患者的KRAS突变检测,患者正接受结肠直肠癌单克隆抗体治疗。PGx的应用与药物代谢酶相比存在局限性,最突出的例子是应用CYP2C9和VKORC1基因型以确定华法令的剂量计算法。与华法令相关的基因检测仍存在争议,因为两种基因型的表达占药物反应变异的50%。事实是华法令基因型并没有令医学界推动其上市销售。没有遗传药理学信息的情况下,如果医生对患者进行治疗,附加信息的价值令人怀疑。如果华法令是一种新型药物,可能很快便采用CYP2C9与VKORC1基因型。

未来十年,PGx将用于其它疾病的治疗,如这些年用于癌症的治疗。未来十年,监管部门为PGx相关临床实验制定新规范,以解决重要的安全性和效率问题,并克服此领域的挑战。一个很好的例子就是结肠直肠癌中KRAS表达和抗-EGFR单克隆抗体治疗。目前,KRAS野生型表达与治疗的阳性反应关系密切,未来的临床实验将确定这种联系是否存在问题。但如果患者带有KRAS变异,则很难确定患者用药类型,甚至存在道德问题。大多结肠直肠癌患者及他们的肿瘤医生认为这些药物没有疗效,因此FDA和产品研发人员需考虑如何解决此类问题。

随着更多的PGx应用进入市场,实验室将扮演更为重要的角色。这个平台比以往的更为稳定、用户更为友好,因此理所当然的认为这些结果稳定。但是,结果的构成部分更为重要,一般说来临床医生并未掌握全部知识。实验室将需要更多的主动性,与医生接触并与他们分享知识。

实验室自动化速度加快

21世纪的另一个重要主题是实验室自动化。在医学技师缺乏、成本缩减、模块化提高等因素推动下,系统化已经开始进行。十年间,自动化实验室从200家增长至超过1000家。这是一个巨大的进步,未来将出现更多的自动化设备。许多组织只是缺少劳动力,自动化是一种防守策略。供应商通过使其系统模块化,来对紧急情况做出反应。选项很有价值,因为人们的需求和预算不同。医院的资金也很紧缺,虽然价格有所降低但其采购的系统并不便宜。2003年一套系统的价格为50万美元,目前可能是20万美元。这使较小的操作平台每天可处理500-1500个标本,这些都得益于设备的功能性,如分析前工作台-离心、开盖、将标本存贮至特定的分析仪支架、链接LIS系统。高通量设备可使实验室完全自动化,包括全部分析前、分析中、分析后功能,在医院预算允许下可长期应用。

在未来十年中,我们希望自动化系统能有一些改进。例如,一些制造商正在研发全自动检测系统,其中应用的技术可检测样本的干扰、容量是否充足。此外,ARUP实验室正在研究一种系统,该系统可使用光学文字识别系统阅读标本标签并确定是否贴错标签。传统的样本输送系统可追溯至20世纪70年代,目前应由带有磁力定位器的同步线性动力系统所替代,此概念类似于高速火车的概念。今天所使用的力学系统要求维护传感器、传动带和动力系统,拥有新型技术这一切都可以避免,可免去维护的麻烦。所有这些优势和良好的成本效益,在未来十年中将有80%的实验室实现自动化。

POCT的发展

过去十年中,POCT改变的步伐超过了检验医学的变化。统计使用POCT领域的发展变化情况是非常必要的,如血气检测,患者新陈代谢很快,使用此类检测可促进患者管理的有效改进。患者的 肌酐情况每小时都在发生变化,甚至可以分钟计算,因此使用POCT检测可使患者尽快进行放射治疗。

作为新的检测方式,POCT质控也取得了飞速发展。锁定功能可指定操作设备的用户,已成为目前的通用标准,连通性明显提高。在血糖仪中,数据管理由“实体携行电子数据”组成,因为多数实验室技术人员在医院各科室间跑来跑起,以便将血糖仪连接在电脑上收集数据。但从那时起,POC连通行业协会和POCT1标准已明显有所改变。

未来,POCT的质控和连通性将继续得到改进,向更小、更为便携式发展,并继续研发复合分子POCT检测,尤其是针对传染性疾病。此外,更为突出的是应用程序将使用微创或非侵入性标本。我们相信POCT计划和实验室间的紧张局面在未来将得到缓解。目前更为现实的是在某些领域POCT是一种更好的检测方法,同时POCT是通过主要实验室传送样本的更好、更便宜的方法。我们可以更好的理解对立面的重要性,在新型诊断领域中POCT不断扩展,与此相适应的是将出现更多的以POCT研究为基础的结果。

短期分析

检验医学不断强调循证医学的重要性,2003年生效的欧盟关于IVD的导则要求在欧盟上市的产品应溯源至更高层次的参考物质或参考方法等事件,因此21世纪初期分析争议问题逐渐增多。在很大程度上,欧盟推动了溯源性的发展。在美国我们也因此而受益,因为现在是全球化市场,制造商希望将自己的产品推销至世界各国。

标准化工作始于几十年前,最早的分析物是胆固醇及其成分,一直延续至21世纪,现在又添加了如HbA1c和血清肌酐等生物标志物。其他分析物如维生素D和肌钙蛋白(cTnI)于20世纪晚期得到重视,未来这些问题可能会得到解决。此领域的进步得益于以下团队的努力:国际临床化学联合会(IFCC)、国际检验医学溯源性联合委员会(JCTLM)及各种政府组织,如CDC和美国国家标准与技术研究院(NIST)。

未来,制造商将继续努力,在产品投放市场前获得正确校准的系统。因此,实验室将进行更多的以准确性为基础的能力验证。

问题的核心

实验室的另一个挑战是与心血管疾病(CVD)相关的检测。20世纪90年代CK-MB检测是正确诊断急性冠脉综合征的主要检测,但在20世纪晚期一些实验室不再使用此类实验,而是倾向于更具特异性的cTn I或cTn T标志物。很多病例显示炎症也是CVD的风险因子,因此高灵敏度的C-反应蛋白(hs-CRP)检测更为普遍。使用这些标志物将使我们更为了解动脉粥样硬化。未来我们会发现比hs-CRP更好的标志物,因为其是一种比较脏的标志物。综合各种变量,我们需要更多了解炎症的重要性。未来十年中我们会更好的理解炎症,因此可研发更为灵敏和特异的实验。

心脏标志物的重要变化是使检验医师的角色发生变化,在证据确认可靠之前,检验医师将密切关注标志物并限制标志物的临床应用。缺血修饰白蛋白和同型半胱氨酸是两个常用的标志物,但并不实际效果并非如此。

20世纪,胆固醇、甘油三酯和脂蛋白也很受欢迎,作为CVD风险的标志物。但是hs-CRP、cTn I、cTn T以循证为基础将继续得到关注。因此,实验室需要时刻保持先进性,并对检验医师进行培训以熟知这些发展变化并确保这些检测分析可靠正确。使用群体研究的特定截点,将它们转化为个体治疗决策,我们需要非常准确和精密的实验。同时要求实验室提供更为准确的结果,尤其是在进行医疗制度改革时,需要强大的防控措施。

全美胆固醇教育计划导则于2001年进行了更新,过去十年主要将LDL-C和HDL-C作为风险因子和干预目标。但是,近些年人们将目标转向了载脂蛋白B(ApoB),认为其是更好的CVD风险指标。NACB检验医学实践指南关于CV标志物的陈述中推荐ApoB不应取代LDL-C,不应定期筛查ApoB。更为有趣的是,根据现有资料,ApoB已成为CVD风险评估的聚合体。但是是否添加ApoB筛查,是否仍将LDL-C作为主要目标?我们的意见是ApoB不能取代LDL-C,因为LDL-C已成为预防策略的根基。

即便如此,有些学者仍认为ApoB在21世纪初将逐渐成为常规检测,他们认为各种检测脂蛋白亚类、小分支、粒子浓度或颗粒大小的方法将证明这点。证据将不断增多,并逐渐明确,这些亚类可使信息不断增加并使我们更好的区分风险和结果,或增加我们不知道的信息。重点是这些是否能够帮助我们对患者进行更好的治疗或改善疗效。

维生素D

2010年年底,维生素D检测走出迷雾,成为众多实验室的主要检测项目。大量动物实验指出维生素D的补充与Ⅰ型糖尿病、乳腺癌、多发性硬化症和其他疾病风险降低相关,这些研究同样适用于人类流行病学。2006年底,一项研究报告指出维生素D含量颇高的患者与含量低的患者相比,其患有多发性硬化症的风险较低。此篇文章引起了科学界和媒体的共同关注,以25(OH)D检测为起点。

由于检测容量问题出现,许多分析问题开始出现,我们努力解决变异性等问题,以改进分析物的检测方法。2009年中期,NIST利用两种标准参考物质,使免疫测定和LC-MS用户通过该标准校准实验,以降低每种方法的室间CV。同在2009年,CDC公布了25(OH)D检测的LC-MS/MS方法,并指出此方法可用于全国健康和营养检查调查。NIST同时计划向JCTLM提交候选参考检测程序。这些措施都可提高25(OH)D的分析性能,并推动检测的科学和临床应用。

展望未来,预计未来十年我们将更为活跃、更为有成效解决分析中存在的问题,将更好的理解维生素D的活动机制。十年之内,实验室将明确维生素D的临界基因、共同活性剂和机制:什么能使其运转,什么能使其关闭,其将如何预防或逆转这些疾病,那将是一个令人激动的时刻。

葡萄糖的争论

20世纪,糖尿病逐渐成为世界性的健康问题,未来情况将继续恶化。因此,研究中、患者教育、疾病管理应考虑更多的因素。实验室是这些努力方向的中心。标准化需要进行很多工作,20世纪90年代晚期和21世纪早期HbA1c实验的应用存在很多变异和矛盾。由于国家糖化血红蛋白标准化计划(NGSP)和IFCC及制造商的参与,应用NGSP认证的方法使HbA1c的报告取得了很大的进步而不是糖化血红蛋白的其他形式,实验明显得到改善。

这些努力为2009年专家委员会的建议打下基础,HbA1c可作为诊断糖尿病的方法,推荐不久获得专业协会的认可。以患者结果为基础定义妊娠期糖尿病的新标准即将出台。

在过去的两年中,美国实验室对HbA1c和预期平均葡萄糖的报告存在很多争议,一些实验室并不接受这些提议。有些国家对此问题并不了解,但是我们不希望这方面发生很多变化。

危重患者的临界葡萄糖靶值存在很多争议。以2001年的统计数据为基础,在美国和其他国家对ICU患者的葡萄糖进行严密控制。但是,近些年的研究证明这些限制性目标具有一定的危害性。一些专家认为有证据来说明这些检测中存在的问题。血糖仪的准确性和精密度并不适应ICU的设置。但是我们不知道其是否继续存在,针对此问题还需进行大量研究。同时,大量研究集中于识别和验证与糖尿病相关的其他标志物。

PSA的变化

前列腺癌的诊断和治疗是20世纪的热门话题,实验室再一次成为争论的中心。2009年,阶段性报告主要来自美国和欧洲的研究,我们希望明确进行PSA检测的群体的功效而不是其他方面。这些确实是阶段性报告,来自于欧洲的实验证实PSA筛查减少了前列腺癌的死亡率,虽然我们不知道检测的益处与过度检测和过度治疗之间谁更重要。

过去十年大量研究证实了PSA数值的临床重要性,与PSA成分相结合可评估危险等级并制定治疗方案。PSA仍是早期前列腺癌的评估基础。接下来的密集研究将明确基因组和以血清为基础的标志物,这将进一步提升临床癌症检测的特异性。PSA是最好的起点,很长时间内将不存在挑战,但需要我们熟练掌握。在未来3-5年中我们将看到遗传变异,在固定模式中将挑选出血液和尿液标志物,以形态学模式进入临床检测。

未来十年

实验室告别了21世纪的第一个十年,迎来了第二个十年,确定不变的事实是:改变是不可避免的,在医学进步和治疗中实验室将继续发挥重要作用。


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